Downstream Processing in Biopharma

Gewährleistung von Ausbeute, Sicherheit und Qualität grosser Moleküle für Therapeutika

Biopharmazeutisches Downstream Processing (DSP) beschreibt die Isolierung, Reinigung und Konzentration eines zuvor synthetisierten Arzneistoffs oder eines anderen Produkts aus einer komplexen Matrix – z. B. tierischen oder bakteriellen Zellen – nach Beendigung des Zellenwachstums und der -expansion. Normalerweise wird DSP für mAb- oder Proteinprozesse sowie für die Herstellung von Oligonukleotiden, Polysacchariden und Impfstoffen eingesetzt.

Downstream Processing umfasst zahlreiche Schritte vor der Isolierung, Reinigung und Konzentration des Endprodukts. Es kann ausserdem auch die Rezeptierung umfassen, also den Übergang von einem Arzneistoff zu einem Arzneimittel. Ausserdem können Ressourcen, verschiedene Abfallströme sowie Biogefahren gemanagt werden. Teams aus den Bereichen Process Analytical Technology (Prozessanalysetechnologie, PAT) und Manufacturing Science and Technology (Fertigungswissenschaft und -technologie, MSAT) konzentrieren sich bei Prozessen auf die Optimierung, das Scale-Up sowie die Fehlersuche und gestalten somit tägliche DSP-Aktivitäten um, die an Labor-, Pilot- und Produktionswaagen durchgeführt werden.

DSP umfasst prinzipiell eine Kombination aus den folgenden Schritten – je nach Art des Produkts und der Synthesemethode:

Trennung und Filtration

Trennung des Produkts aus der Matrix unter Optimierung von Ausbeute und Qualität.

Ersterfassung

Erfassung des gewünschten Produkts mit minimalen Verunreinigungen und Nebenprodukten. 

Pufferaustausch und Aufkonzentration

Umfasst Ultrafiltration (UF) – Konzentration eines verdünnten Produktstroms und Trennung der gelösten Moleküle auf Grundlage der Grösse der Membranporen oder eines Cut-off für das Molekulargewicht – und Diafiltration (DF), den Austausch von Produkten aus einem vorhandenen Puffer in einen neuen Puffer für einen nachgeschalteten Prozess oder in den Puffer einer endgültigen Rezeptur.

Reinigung

Entfernung verbleibender Rückstände bei gleichzeitiger Minimierung von möglichen Einbussen bei der Ausbeute.

Biokonjugation (molekülabhängig)

Biokonjugatmoleküle bilden eine neue Arzneimittelklasse, die auf eine erhöhte Effizienz durch die kombinierte Wirkung zweier oder mehrerer Moleküle mit unterschiedlichen Wirkungsweisen ausgelegt ist. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Antibody-drug conjugates, ADCs), synthetisiert über die biochemische Veränderung eines Antikörpers und die kovalente Bindung an einen weiteren Arzneimittelstoff (active pharmaceutical ingredient, API), zählen zu den häufigsten Biokonjugaten.

Rezeptierung

Der Übergang eines Arzneistoffs zu einem formulierten Arzneimittelprodukt für die klinische Verabreichung.

In diesem Leitfaden wird erläutert, wie Labore mithilfe von PAT ihre täglichen Arbeitsabläufe umgestalten und bei DSPs erhebliche Fortschritte erzielen. Unter anderem werden folgende Themen behandelt:

• Überwachung der Proteinkonzentration

• Prozessoptimierung beim Pufferaustausch

• Zusammensetzung, Verteilung und Morphologie von Adjuvantien bei Impfstoffen

• Automatisierung der Virusinaktivierung

• Entwicklung des Biokonjugationsverfahrens